2025年5月15日，美國FDA批準(zhǔn)Incyte公司開發(fā)的PD-1單抗retifanlimab-dlwr（Zynyz? ），聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于治療無法手術(shù)的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性肛管鱗狀細(xì)胞癌（SCAC）成人患者的一線治療。同時，該藥也獲批作為單藥，用于既往接受含鉑化療后進展或無法耐受治療的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SCAC患者。
Zynyz 補充生物制品許可申請 (sBLA) 的優(yōu)先審查和 FDA 批準(zhǔn)基于兩項試驗的數(shù)據(jù)：
第 3 階段 POD1UM-303/InterAACT2 試驗：評估 Zynyz 聯(lián)合鉑類化療（卡鉑-紫杉醇）治療先前未接受過全身化療的轉(zhuǎn)移性或無法手術(shù)的局部復(fù)發(fā)性 SCAC 成年患者；
第 2 階段 POD1UM-202 試驗：評估 Zynyz 單藥治療先前接受過治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 SCAC 患者，這些患者在鉑類化療后病情進展或不耐受。
POD1UM-303/InterAACT 2研究（NCT04472429），該項隨機、多中心、雙盲III期試驗共納入308例未接受化療的晚期SCAC患者，所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)的卡鉑+紫杉醇方案，并隨機分配接受retifanlimab-dlwr或安慰劑。主要終點為獨立影像評估的無進展生存期（PFS），次要終點包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）及緩解持續(xù)時間（DOR）。結(jié)果顯示，retifanlimab組的中位PFS為9.3個月，顯著優(yōu)于對照組的7.4個月（HR=0.63，p=0.0006）。此外，中期分析還觀察到中位總生存期（OS）提高了6.2個月（P=0.0273）；OS隨訪仍在進行中。未觀察到新的安全性信號。47%接受Zynyz聯(lián)合化療的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥2%的患者）是敗血癥（3.2%）、肺栓塞（3.2%）、腹瀉（2.6%）和嘔吐（2.6%）。
在單藥治療方面，POD1UM-202研究（NCT03597295）評估了94例含鉑治療失敗的SCAC患者使用retifanlimab-dlwr的療效。該試驗為單臂、多中心、開放標(biāo)簽設(shè)計，結(jié)果顯示ORR為14%，疾病控制率為49%。中位緩解持續(xù)時間為9.5個月，提示部分患者可從單藥中獲得長期臨床獲益。
Retifanlimab是一款人源化IgG4亞型PD-1抗體，最初由MacroGenics研發(fā)。2017年，Incyte通過簽訂全球獨家合作許可協(xié)議獲得該藥物的全球權(quán)利。2019年，再鼎醫(yī)藥以1750萬美元預(yù)付款和最高6000萬美元里程碑款項從Incyte引進其大中華區(qū)權(quán)益，試圖借助Zynyz布局免疫治療市場。
Retifanlimab通過解除免疫系統(tǒng)的“剎車裝置”，激活人體自身的免疫細(xì)胞去攻擊癌細(xì)胞。這種機制對像SCAC這樣與病毒相關(guān)的癌癥可能特別有效，因為病毒感染會讓免疫系統(tǒng)的殺傷力下降，而免疫治療可以“喚醒”這些免疫細(xì)胞。這款藥物每4周通過靜脈注射一次，相比于其他需要更頻繁注射的免疫藥物，治療過程對患者來說更方便。
Zynyz? 亦獲批用于治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性局部晚期的默克爾細(xì)胞癌（MCC）成人患者，該適應(yīng)癥基于腫瘤緩解率和緩解持續(xù)時間獲得美國FDA的加速批準(zhǔn)。其持續(xù)上市許可將取決于后續(xù)驗證性臨床試驗對其臨床獲益的進一步確認(rèn)與支持。
然而，這款PD-1抗體的早期發(fā)展并不順?biāo)臁?021年，Zynyz用于治療接受過含鉑化療或不耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肛管鱗狀細(xì)胞癌（SCAC）患者的BLA申請雖然獲得FDA優(yōu)先審評資格，卻因臨床試驗入組樣本量有限、總緩解率不高而遭到拒絕。這一挫折直接導(dǎo)致Incyte當(dāng)時股價暴跌30%，再鼎也隨即下跌12%。
2023年1月，再鼎醫(yī)藥宣布終止與Incyte的Zynyz合作，并在2022年財報中稱“基于競爭格局的變化”，選擇及時止損，完成市場撤退。雖然將繼續(xù)支持已有研究的平穩(wěn)過渡，但這也宣告Zynyz在中國商業(yè)化的希望暫時擱淺。
不過，命運的轉(zhuǎn)折點在2025年再次到來。此次SCAC適應(yīng)癥的獲批，標(biāo)志著Incyte在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的進一步突破，也為罕見癌種患者帶來了新的治療希望。此番再度闖關(guān)成功，使Zynyz重回公眾視野，也證明了其在小眾適應(yīng)癥領(lǐng)域仍有不可忽視的臨床價值。
