靶點專欄
5月14日，葛蘭素史克（GSK）宣布將以最高20億美元現(xiàn)金對價收購Boston Pharmaceuticals的核心資產(chǎn)efimosfermin alfa，其中包括12億美元預付款及高達8億美元的里程碑付款，并將向諾華支付分級特許權(quán)使用費。Efimosfermin alfa是一種每月皮下注射一次的長效FGF21類似物，具有調(diào)節(jié)代謝、減少肝脂、改善炎癥和逆轉(zhuǎn)纖維化的多重潛力。
脂肪性肝?。⊿LD）
脂肪性肝?。⊿LD）已成為全球范圍內(nèi)影響人類健康的重大挑戰(zhàn)之一。數(shù)據(jù)顯示，SLD影響著全球約5%的人口，其中代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）和酒精性肝?。ˋLD）是其主要亞型。這些疾病以肝臟中脂肪堆積為特征，并伴有炎癥和纖維化，可能導致肝硬化、肝衰竭甚至肝癌等嚴重后果。
在美國，MASH和ALD已成為肝移植的主要原因，相關(guān)醫(yī)療成本高昂，大量資源被用于終末期肝病的治療。在中國，隨著生活方式的改變和肥胖問題的日益突出，脂肪性肝病的發(fā)病率也在逐年上升，已成為肝臟疾病中的常見類
型之一。
靶點簡介
成纖維細胞生長因子21（FGF21）是FGF超家族中的內(nèi)分泌成員，和FGF19及FGF23共同構(gòu)成了該家族中具有重要代謝調(diào)控功能的關(guān)鍵因子。
FGF21主要由肝臟合成并分泌進入血液循環(huán)，同時白色脂肪組織、棕色脂肪組織及骨骼肌等肝外組織也具備一定的FGF21表達能力。作為一種代謝調(diào)節(jié)劑，F(xiàn)GF21在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)、提升胰島素敏感性及促進脂肪酸氧化方面發(fā)揮著核心作用，成為調(diào)控糖脂代謝的重要分子。
FGF21由209個氨基酸組成，屬于內(nèi)分泌型胞外蛋白，1-28區(qū)段為信號肽引導分泌，主功能域為29-216區(qū)段，其中C端包括一段無序結(jié)構(gòu)，較易被FAP水解失活。
FGF21的信號機制
FGF21主要借助特定輔助因子受體β-Klotho (KLB)來幫助激活FGFR1、2和3的“c”剪接同種型，從而激活胞外信號傳導。當β-Klotho缺失時FGF21不能直接與FGFR結(jié)合，因此β-Klotho是介導FGF21生物學功能的關(guān)鍵因素。
β-Klotho 是一種單通道跨膜蛋白，能夠特異性識別FGF21并與FGFR形成受體復合物，從而介導信號傳導。
FGF21通過激活FGFR/β-Klotho復合物，促進胰島素敏感性的增強和葡萄糖代謝的改善，導致能量代謝的積極調(diào)整及體重下降。這一機制使得FGF21在治療胰島素抵抗、高胰島素血癥和高血糖等代謝疾病中展現(xiàn)出廣闊的應用前景。
盡管FGF21可與不同F(xiàn)GFR亞型結(jié)合，目前研究聚焦于其與FGFR1的相互作用及在肝臟、脂肪和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的功能信號通路。
FGF21表達
FGF21主要在肝臟、胰腺和脂肪中表達，另外，在腎臟中也有所表達。它被認為是具有激素內(nèi)分泌功能的特殊亞群，參與葡萄糖代謝、膽汁合成和血清鈣及磷酸鹽的穩(wěn)態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21與糖尿病、肥胖、高脂血癥、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、冠心病等多種代謝紊亂性疾病有關(guān)。
FGF21與疾病
FGF21與多種疾病有關(guān)，其中最“出名”的要屬它與代謝類疾病的關(guān)系。自2000年，F(xiàn)GF21作為一種新型的FGF被發(fā)現(xiàn)，之后的許多年里，便一直將它作為代謝性疾病預防與康復的靶標之一加以研究，將其廣泛應用于肝脂、糖脂代謝等代謝性疾病的預防與康復。
FGF21在不同組織類型中的代謝作用總結(jié)
糖尿病
中國目前已有超過1.4億糖尿病患者，但現(xiàn)有藥物多數(shù)聚焦于控制血糖，難以從根本上解決胰島素抵抗這一核心病因。FGF21則通過提升胰島素敏感性、促進糖異生和酮體生成，從源頭干預II型糖尿病的代謝異常。然而，野生型FGF21因穩(wěn)定性差、體內(nèi)半衰期短等問題，限制了臨床轉(zhuǎn)化。
為此，北京大學潘琦教授團隊開發(fā)出多種改造策略，如更高親和力的突變體、FGF21/GLP-1雙靶融合蛋白，均在小鼠模型中表現(xiàn)出更強的降糖與減重效應，且療效優(yōu)于度拉魯肽等現(xiàn)有藥物。
中科院合肥研究院王俊峰團隊則通過蛋白質(zhì)工程手段構(gòu)建出新型變體FGF21ss，顯著提高其熱穩(wěn)定性和活性，有望提升治療依從性和臨床實用性。
調(diào)節(jié)酒精攝入與酒精中毒防治
除代謝疾病外，F(xiàn)GF21在調(diào)節(jié)酒精攝入與酒精中毒防治方面同樣具有突破意義。研究表明，乙醇是已知最強的FGF21誘導因子，能顯著提升肝臟FGF21表達。
FGF21不僅能減少動物對乙醇的偏好和攝入量，還可通過穿越血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，激活大腦藍斑區(qū)的去甲腎上腺素能神經(jīng)元，從而提高警覺性、縮短醉酒恢復時間。這一“肝-腦軸”機制顯示出FGF21作為急性酒精中毒解毒劑和戒酒干預手段的潛力，并在靈長類動物中取得積極效果。
腫瘤研究領(lǐng)
在腫瘤研究領(lǐng)域，F(xiàn)GF21也被發(fā)現(xiàn)可能通過重塑免疫微環(huán)境、增強T細胞功能而協(xié)助抗腫瘤免疫反應。尤其是CD8+T細胞作為關(guān)鍵的細胞毒性效應細胞，其功能常在腫瘤微環(huán)境中受限，而FGF21被認為可通過減輕慢性炎癥、改善能量代謝狀況等機制，為免疫細胞提供更有利的代謝環(huán)境，從而間接增強抗腫瘤效應。
FGF21藥物競爭格局
| 藥物名稱 | 靶點/機制 | 主要目標適應癥 | 狀態(tài) | 公司 |
Erdafitinib (Balversa) | 口服泛FGFR(1-4)抑制劑 | 轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(FGFR2/3變異) | 已批準 (FDA,EMA推薦) | Janssen |
Pemigatinib （Pemazyre?） | FGFR1-3抑制劑 | 晚期膽管癥 | 批準上市 | Incyte |
Infigratinib (Truseltiq) | 口服FGFR1-3抑制劑 | 膽管癌(FGFR2變異), 尿路上皮癌(FGFR3變異),軟骨發(fā)育不全 | 2021批準上市 2024已撤市 | QED Therapeutics |
| Efinosfernin | FGF21受體激動劑 | 代償期肝硬化 | 臨床II期 | Boston Pharmaceuticals Novartis Pharmaceuticals |
Fexagratinib (AZD4547) | 選擇性FGFR1-3抑制劑 | 胃癌/胃食管癌(FGFR2擴增),實體瘤 | 臨床II期 | AstraZeneca |
| TYRA-3000 | 口服選擇性FGFR3 抑制劑(抗耐藥) | 轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(FGFR3變異),實體瘤，軟骨發(fā)育不全 | 臨床I/II期 | Tyra Biosciences |
Rogaratinib (BAY1163877) | 口服泛FGFR(1-4)抑制劑 | 尿路上皮癌(FGFR1/3mRNA+或FGFR3變異) | 臨床1期 | Bayer |
| Derazantinib | FGFR1-3(及其他)抑制劑 | 膽管癌(FGFR2變異), 尿路上皮癌，胃癌 | 開發(fā)終 止(UC) | Basilea |
| PRN1371 | 口服不可逆泛 FGFR(1-4)抑制劑 | 晚期實體瘤(FGFR變異) | 臨床I期 (終止) | Principia Biopharma, |
| CGT4859 | 選擇性FGFR2/3抑制劑 | 膽管癌，晚期實體瘤 (FGFR2/3變異) | 臨床I/II期 | Cogent Biosciences, |
Lirafugratinib (RLY-4008) | 口服高選擇性不可逆FGFR2抑制劑 | 膽管癌， 實體瘤(FGFR2變異) | 臨床 I/II期 | Relay Therapeutics |
| HEC88473 | FGF21R x GLP-1R | 2型糖尿病 | 臨床II期 | 廣東東陽光藥業(yè) |
| TQA2225 | GF21-Fc融合蛋白 | 非酒精性脂肪性肝炎 | 臨床II期 | 正大天晴 |
| DR10624 | FGF21RxGCGRxGLP-1R | 肝纖維化 | 臨床II期 | 道爾生物(華東醫(yī)藥) |
綜上，F(xiàn)GF21及其受體FGFR/β-Klotho復合物作為關(guān)鍵的代謝調(diào)節(jié)靶點，憑借其在糖脂代謝、胰島素敏感性及肝臟脂質(zhì)代謝中的核心作用，成為代謝相關(guān)疾病治療的重要方向。靶向該信號通路的藥物不僅展現(xiàn)出顯著的生物學活性，也為臨床帶來了新的治療選擇，未來有望在代謝綜合征、非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）及相關(guān)代謝疾病領(lǐng)域發(fā)揮更大作用。
用心做好細胞，為更好的靶向藥
吉滿生物聚焦FGF21靶點研發(fā)，可提供現(xiàn)貨功能報告基因細胞系及靶點蛋白，覆蓋代謝疾病藥物篩選與機制研究全流程，以穩(wěn)定高效的細胞模型助力藥企加速NASH、糖尿病等領(lǐng)域的創(chuàng)新藥開發(fā)與臨床申報。(咨詢吉滿客服聯(lián)系同微信：18916119826）。
產(chǎn)品列表
| 分類 | 產(chǎn)品編碼 | 產(chǎn)品名稱 |
| 細胞 | GM-C19834 | H_FGF21 Reporter HEK-293 Cell Line |
蛋白 | GM-87962RP | Human FGF-21 Protein; His Tag |
數(shù)據(jù)展示
GM-C19834：H_FGF21 Reporter HEK-293 Cell Line
使用Recombinant Human FGF-21 Protein穩(wěn)定性驗證結(jié)果
聯(lián)系我們
吉滿生物專注為生物藥開發(fā)，提供高效的研發(fā)工具和解決方案。截止當前已布局近400個熱門靶向藥靶點，超1000株現(xiàn)貨單克隆細胞系，涵蓋腫瘤相關(guān)抗原（TAA）、 免疫檢查點、Fc受體、細胞因子和激酶等熱門靶點類型。旨在助力、加速大分子早期研發(fā)，做到進口細胞的國產(chǎn)替代。同時構(gòu)建了豐富的蛋白、抗體及試劑現(xiàn)貨產(chǎn)品庫。
