靶點專欄
癌癥惡病質(zhì)（Cancer Cachexia）是一種常見且高度致殘的癌癥并發(fā)癥，典型表現(xiàn)包括體重顯著下降、骨骼肌喪失、食欲減退以及體力活動能力減弱，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量與生存預(yù)后。然而，長期以來該領(lǐng)域缺乏有效治療手段。
近日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一項關(guān)于Ponsegromab（珀塞古單抗）的II期臨床研究結(jié)果，為這一臨床難題帶來了新的突破。
Ponsegromab是一種靶向GDF15（生長分化因子15）的單克隆抗體，通過阻斷GDF15通路，有望改善癌癥惡病質(zhì)相關(guān)的體重和肌肉流失，初步數(shù)據(jù)顯示其在提高患者體重、改善食欲和身體功能方面表現(xiàn)出積極療效，為癌癥患者帶來新的治療希望。
靶點簡介
生長分化因子15（GDF15），又稱巨噬細(xì)胞抑制細(xì)胞因子（MIC-1），是一種應(yīng)激誘導(dǎo)型分泌蛋白。
以25 kDa二聚體形式循環(huán)，由兩個含112個氨基酸的多肽鏈經(jīng)二硫鍵連接組成。GDF15在正常生理條件下表達(dá)水平較低，主要在肝、腎、心、肺等器官受到損傷或細(xì)胞應(yīng)激時上調(diào)表達(dá)。
近年來研究發(fā)現(xiàn)，GDF15在炎癥調(diào)節(jié)、組織修復(fù)、代謝紊亂和細(xì)胞應(yīng)激等生理及病理過程中均發(fā)揮關(guān)鍵作用，且其表達(dá)可由多種應(yīng)激因子（如細(xì)胞損傷、氧化應(yīng)激、抗糖尿病藥物二甲雙胍等）誘導(dǎo)上升。
Figure1.Structure of GDF-15. [2]
(Cited from Growth differentiation factor 15 (GDF-15) in kidney diseases. Adv Clin Chem, 2023. )
信號通路
GDF15通過與其唯一已知受體GFRAL（膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子家族α樣受體）結(jié)合，形成配體-受體復(fù)合物，并招募輔助受體RET，從而激活一系列下游信號通路，包括RET、AKT、ERK和PLC-γ1等通路。
該受體主要表達(dá)于延髓的孤束核區(qū)，GDF15-GFRAL通路因此在調(diào)控食欲、能量代謝、體重控制等方面發(fā)揮重要作用，并在心血管疾病、非酒精性脂肪肝等代謝類疾病中展現(xiàn)出潛在干預(yù)價值。
Figure2. Intracellular signaling pathways.[3]
(Cited from Adela, R. and S.K. Banerjee, GDF-15 as a Target and Biomarker for Diabetes and Cardiovascular Diseases: A Translational Prospective. J Diabetes Res, 2015. 2015: p. 490842.)
疾病領(lǐng)域的治療潛力
腫瘤免疫逃逸：破解“冷腫瘤”的新鑰匙
GDF15在腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)，抑制樹突狀細(xì)胞成熟、T細(xì)胞活化及浸潤，幫助腫瘤逃避免疫監(jiān)視。其“胎盤式免疫屏障”機(jī)制也被腫瘤細(xì)胞利用，導(dǎo)致免疫治療耐藥。靶向GDF15有望打破免疫抑制，增強(qiáng)PD-1/PD-L1療法效果，為冷腫瘤患者提供新解法。
癌癥惡病質(zhì)：改善營養(yǎng)與功能狀態(tài)的潛力靶點
GDF15是癌癥惡病質(zhì)的驅(qū)動因子之一。這類代謝綜合征在50%~80%的癌癥患者中出現(xiàn)，表現(xiàn)為厭食、體重驟降、肌肉和脂肪萎縮，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量和治療耐受性。當(dāng)前，靶向抗體GDF15的單抗Ponsegromab等正在開發(fā)，已顯示出改善體重和身體功能的初步效果，為腫瘤支持治療提供新路徑。
肥胖與糖尿?。豪^GLP-1后的中樞減重新靶點
2017年前后，醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)了GDF15在肥胖治療領(lǐng)域的潛力，禮來、諾和諾德和強(qiáng)生三家制藥巨頭同時在Nature Medicine明確指出GFRAL是GDF15的高親和力受體，在減少攝食和降低體重機(jī)制中發(fā)揮著核心作用。這是科學(xué)家們首次確定GDF15調(diào)節(jié)體重的核心機(jī)制和關(guān)鍵受體，為肥胖和Ⅱ型糖尿病的治療提供了絕佳的靶點。
2023年6月28日，加拿大McMaster大學(xué)Dr. Gregory Steinberg課題組的王冬冬博士領(lǐng)導(dǎo)的GDF15研究項目在Nature上發(fā)表成果，系統(tǒng)闡釋了GDF15通過提高肌肉能量消耗發(fā)揮減重作用的機(jī)制。
連接GDF15與GFRAL和腎上腺素能受體的生物回路的機(jī)制圖，以在熱量限制期間維持肌肉的能量消耗[4]
NAFLD與心血管疾病：炎癥與代謝調(diào)控新窗口
GDF15在非酒精性脂肪肝中可改善肝臟代謝、減輕炎癥；同時作為心血管事件的應(yīng)激標(biāo)志物，也具備早期診斷與干預(yù)潛力，正在成為慢病管理領(lǐng)域的新焦點。
在研格局
在全球范圍內(nèi)，GDF-15靶向藥物的開發(fā)還處于較早期階段，藥物類型以單抗為主，最高臨床階段為臨床2期，處于這一階段的藥物包括CatalYm的Visugromab、輝瑞的ponsegromab，NGM Bio的NGM120。
| 藥物名稱 | 藥物類型 | 靶點 | 適應(yīng)癥 | 最高研發(fā)階段 | 研發(fā)/合作公司 |
CTL-002 Visugromab維蘇格羅單抗 | 單抗 | GDF15 | 癌癥、惡病質(zhì) | II期 | CatalYm |
| NGM120 | 單抗 | GDF15/GFRAL | 惡病質(zhì)、HG | II期 | NGM Bio |
ponsegromab PF-06946860 | 單抗 | GDF15 | 惡病質(zhì)、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、大腸癌 | 臨床II/III期 | 輝瑞 |
AV-380 Rilogotug | 單抗 | GDF15 | 腫瘤轉(zhuǎn)移、惡病質(zhì) | I期 | Aveo Oncology |
NN-9215 LA-GDF15 | 單抗 | GDF15 | 肥胖 | I期 | 諾和諾德 |
| JNJ-9090 | 小分子化藥 | GDF15 | 2型糖尿病 肥胖 | I期 | Johnson & Johnson |
| GFS202A | 雙抗 | GDF-15/IL-6 | 惡病質(zhì) | I期 | 勁方醫(yī)藥 |
| CIN-109 | 類似物 | GDF15 | 肥胖癥 | I期 | CinFina 強(qiáng)生旗下楊森 |
| YH34160 | 類似物 | GDF15 | 肥胖 | 臨床申請批準(zhǔn) | Yuhan Corporation |
| GB18 | 納米抗體-Fc融合蛋白 | GDF15 | 惡病質(zhì)、腫瘤 | 臨床申請批準(zhǔn) | 科興生物制藥 |
| H53E5-8V2 | 單抗 | GDF15 | 惡病質(zhì) | 臨床前 | KYinno |
| LBL-049 | 單抗 | GDF15 | 惡病質(zhì) | 臨床前 | 南京維立志博 |
| CIN-209 | 雙激動劑 | GDF15/GLP-1 | 肥胖癥 | 發(fā)現(xiàn) | CinFina 強(qiáng)生旗下楊森楊森 |
GDF15憑借其在免疫調(diào)節(jié)與代謝控制中的“雙重功能”，正在成為腫瘤治療、代謝疾病干預(yù)和慢性病控制的共同靶點。
從癌癥免疫耐藥與惡病質(zhì)，到肥胖、糖尿病和NAFLD，靶向GDF15不僅打通了多個疾病路徑，也為未來多靶點協(xié)同治療打開全新窗口。隨著Ponsegromab等靶向藥物推進(jìn)臨床，GDF15有望成為“免疫+代謝”精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新時代的關(guān)鍵分子。
用心做好細(xì)胞，為更好的靶向藥
吉滿生物基于前沿研究與市場需求，創(chuàng)新推出GDF15藥物研發(fā)全流程解決方案，涵蓋穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞系、高靈敏度報告基因細(xì)胞系及高純度抗體蛋白產(chǎn)品系列，為抗體藥物體外藥效評估提供精準(zhǔn)工具，高效助力臨床前研究及IND申報。(咨詢吉滿客服聯(lián)系同微信：18916119826）。
產(chǎn)品列表
| 分類 | 貨號 | 名稱 |
| 細(xì)胞 | GM-C06718 | H_GDF15 Reporter 293 Cell Line |
GM-C19363 | Mouse_GDF15 Reporter 293 Cell Line | |
GM-C28579 | H_GDF15 Reporter 293 DDX35TM Cell Line | |
GM-C31025 | Membrane Bound H_GDF15 CHO-K1 Cell Line | |
| 抗體 | GM-71274AB | Anti-H_GDF15 hIgG4 Antibody(CTL-002) |
GM-71276AB | Anti-H_GFRAL hIgG4 Antibody(QUEL-0301) | |
GM-87500MAB | Anti-GDF15 hIgG1 Reference Antibody(Ponsbio) | |
GM-77399AB | Anti-GFRAL hIgG1 Antibody(NGM-120) | |
GM-87992MAB | Anti-GDF15 hIgG4 Reference Antibody (Visubio) | |
| 蛋白 | GM-87627RP | Human GDF15 Protein; His Tag |
GM-87875RP | Human pro-GDF15 Protein; His Tag | |
GM-87631RP | Human GFRAL Protein; His Tag | |
GM-87632RP | Biotinylated Human GFRAL Protein; His-Avi Tag | |
GM-87923RP | Human GFRAL Protein; hFc Tag |
數(shù)據(jù)展示
GM-C06718:H_GDF15 Reporter 293 Cell Line
使用Recombinant Human GDF-15蛋白激活驗證結(jié)果
使用Recombinant Human GDF-15蛋白穩(wěn)定性驗證結(jié)果
GM-C19363:Mouse_GDF15 Reporter 293 Cell Line
使用Recombinant Mouse GDF-15蛋白激活驗證結(jié)果
GM-C28579:H_GDF15 Reporter 293 DDX35TM Cell Line
使用Recombinant Human GDF-15蛋白各代次穩(wěn)定性驗證結(jié)果
使用Recombinant Human GDF-15蛋白高低代次三重復(fù)驗證結(jié)果
GM-87627RP:Human GDF15 Protein; His Tag
ELISA驗證
聯(lián)系我們
吉滿生物專注為生物藥開發(fā)，提供高效的研發(fā)工具和解決方案。截止當(dāng)前已布局近400個熱門靶向藥靶點，超1000株現(xiàn)貨單克隆細(xì)胞系，涵蓋腫瘤相關(guān)抗原（TAA）、 免疫檢查點、Fc受體、細(xì)胞因子和激酶等熱門靶點類型。旨在助力、加速大分子早期研發(fā)，做到進(jìn)口細(xì)胞的國產(chǎn)替代。同時構(gòu)建了豐富的蛋白、抗體及試劑現(xiàn)貨產(chǎn)品庫。
參考資料：
[1] Dufour I, Bindels LB, Goffin E. Ponsegromab for the Treatment of Cancer Cachexia. N Engl J Med. 2025 Mar 6;392(10):1035. doi: 10.1056/NEJMc2500502. PMID: 40043243.
[2] Delrue, C., et al., Growth differentiation factor 15 (GDF-15) in kidney diseases. Adv Clin Chem, 2023. 114: p. 1-46.
[3] Adela, R. and S.K. Banerjee, GDF-15 as a Target and Biomarker for Diabetes and Cardiovascular Diseases: A Translational Prospective. J Diabetes Res, 2015. 2015: p. 490842
[4] Wang, D., Townsend, L.K., DesOrmeaux, G.J. et al. GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle. Nature 619, 143–150 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06249-4
[5] Groarke JD, Crawford J, Collins SM, Lubaczewski S, Roeland EJ, Naito T, Hendifar AE, Fallon M, Takayama K, Asmis T, Dunne RF, Karahanoglu I, Northcott CA, Harrington MA, Rossulek M, Qiu R, Saxena AR. Ponsegromab for the Treatment of Cancer Cachexia. N Engl J Med. 2024 Dec 19;391(24):2291-2303. doi: 10.1056/NEJMoa2409515. Epub 2024 Sep 14. PMID: 39282907.
