文獻(xiàn)解析
近日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心/上?？萍即髮W(xué)孫兵研究員團(tuán)隊與新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科杜國利教授團(tuán)隊合作在國際頂級肝病學(xué)術(shù)期刊《Hepatology》在線發(fā)表了題為“ECM1通過維持PCBP1介導(dǎo)的鐵穩(wěn)態(tài)在肝脂肪變性中發(fā)揮保護(hù)性作用（ECM1 Protects Against Liver Steatosis through PCBP1-mediated Iron Homeostasis）”的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，胞外基質(zhì)蛋白ECM1通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鐵代謝穩(wěn)態(tài)，抑制脂質(zhì)過氧化與氧化應(yīng)激，從而顯著改善MASH表型。研究進(jìn)一步提出了“ECM1–PCBP1–鐵代謝軸”在代謝相關(guān)肝病中的關(guān)鍵調(diào)控作用，拓展了對MASH發(fā)病機(jī)制的理解，并為其治療提供了新的潛在靶點。
背景簡介
隨著生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，代謝性疾病發(fā)病率持續(xù)上升，成為全球公共健康的重要挑戰(zhàn)。
代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）
代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）及其進(jìn)展階段-代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）是導(dǎo)致肝硬化及肝細(xì)胞癌（HCC）的主要原因之一，但當(dāng)前仍缺乏有效治療策略。
MASH 的典型特征包括肝脂質(zhì)代謝紊亂、慢性炎癥及氧化應(yīng)激損傷，尤其是鐵過載通過Fenton反應(yīng)加劇脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞損傷，被認(rèn)為是推動疾病進(jìn)展的重要機(jī)制。然而鐵穩(wěn)態(tài)失衡的關(guān)鍵調(diào)控分子仍未明確。
胞外基質(zhì)蛋白 ECM1
胞外基質(zhì)蛋白 ECM1 是一種分泌型糖蛋白，廣泛參與皮膚穩(wěn)態(tài)、免疫調(diào)控及腫瘤發(fā)生。其在肝纖維化中可通過抑制TGF-β的激活發(fā)揮抗纖維化作用，但在MASH中的功能尚不清楚。
項目研究
通過分析ECM1敲除小鼠的肝組織轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，與脂質(zhì)代謝紊亂、炎癥反應(yīng)增強(qiáng)及鐵死亡（ferroptosis）相關(guān)的通路顯著上調(diào)，提示ECM1可能在調(diào)控肝臟代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。
在多種飲食誘導(dǎo)的MASH模型中（高脂飲食HFD、高脂高膽固醇HFHC和膽堿缺乏氨基酸MCD模型），肝組織中ECM1表達(dá)均顯著下降。同時，人類MASH患者肝組織中，ECM1表達(dá)水平顯著下降，且其表達(dá)量與NAS評分、氣球樣變即纖維化分級SAF評分呈顯著負(fù)相關(guān)（圖1）。
圖1 ECM1和MASH疾病呈顯著負(fù)相關(guān)
功能研究發(fā)現(xiàn)，肝實質(zhì)細(xì)胞特異性敲除ECM1的小鼠顯示，表現(xiàn)出更嚴(yán)重的脂肪變性、炎癥反應(yīng)及纖維化；相反，AAV介導(dǎo)ECM1在肝臟中過表達(dá)則可有效逆轉(zhuǎn)上述病理表型，進(jìn)一步證實其在疾病進(jìn)展中的保護(hù)作用（圖2）。
圖2 肝特異性過表達(dá)ECM1顯著緩解HFD誘導(dǎo)的肝脂肪變性和炎癥反應(yīng)
機(jī)制研究表明，ECM1可直接結(jié)合細(xì)胞內(nèi)鐵伴侶蛋白PCBP1的KH3結(jié)構(gòu)域，增強(qiáng)其對Fe2?的結(jié)合能力，降低細(xì)胞內(nèi)不穩(wěn)定鐵池水平，從而維持細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)，減少游離鐵介導(dǎo)的活性氧（ROS）積累及脂質(zhì)過氧化（LPO）反應(yīng)。
體內(nèi)外實驗進(jìn)一步證實，ECM1與PCBP1的聯(lián)合過表達(dá)可顯著緩解氧化應(yīng)激相關(guān)的鐵過載損傷，而在敲低PCBP1的背景下，ECM1的保護(hù)作用明顯減弱。動物實驗亦表明，ECM1過表達(dá)或PCBP1質(zhì)粒注射均可有效緩解小鼠MASH的表型，提示該調(diào)控軸具備重要的生理功能及干預(yù)潛力（圖3）。
圖3 ECM1和PCBP1相互作用抑制MASH相關(guān)的脂質(zhì)過氧化與氧化應(yīng)激
研究結(jié)論
綜上，本研究首次揭示了ECM1在調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鐵代謝和維持肝臟代謝穩(wěn)態(tài)中的重要功能，為MASLD/MASH的治療提供了全新的分子靶點，也為鐵代謝與肝臟疾病關(guān)系的研究提供了新的視角。
圖4 ECM1在MASH中的作用機(jī)制示意圖
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本研究中所用的AAV8-mECM1、AAV8-PCBP1和AAV8–GFP均由吉滿生物（Genomeditech）提供。
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原文引用
“For adeno-associated virus 8 (AAV8)- mediated gene delivery, mice received tail vein injections of AAV8–ECM1, AAV8–PCBP1, or AAV8–GFP (Genomeditech). ”
文獻(xiàn)原文
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40372944/
文章來源：課題組供稿
