文獻(xiàn)解析
近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院彭雅雯博士、何征宇教授團(tuán)隊(duì)在《Experimental & Molecular Medicine》期刊發(fā)表重要研究成果：“PGC-1α介導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞釋放遷移體促進(jìn)巨噬細(xì)胞MMT參與SAPF發(fā)生”（DOI: 10.1038/s12276-025-01426-z）。
該研究首次揭示：在LPS誘導(dǎo)的SAPF模型中，肺成纖維細(xì)胞通過遷移體（Migrasomes）釋放線粒體DNA（mtDNA），誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而加速肺纖維化進(jìn)展。而PGC-1α作為線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)因子，其表達(dá)下調(diào)是促發(fā)該鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的關(guān)鍵因子。
背景簡介
膿毒癥相關(guān)性肺纖維化（Sepsis-associated pulmonary fibrosis, SAPF）是膿毒癥引發(fā)的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）進(jìn)展過程中的一個(gè)關(guān)鍵病理階段，其發(fā)生機(jī)制尚不清晰。盡管肺成纖維細(xì)胞的聚集和活化在肺纖維化的發(fā)生中起核心作用，近年來，“巨噬細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化（Macrophage–myofibroblast transition, MMT）”被提出為肌成纖維細(xì)胞來源的新模式，而該過程的啟動信號及其調(diào)控機(jī)制亟待揭示。
項(xiàng)目研究
在LPS誘導(dǎo)的SAPF模型中，研究者觀察到明顯的巨噬細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化（MMT）現(xiàn)象，包括M1型和M2型巨噬細(xì)胞均可轉(zhuǎn)化為表達(dá)α-SMA的MMT細(xì)胞，參與纖維化灶的形成。
單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和RNA速度分析進(jìn)一步明確了這一細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)換的軌跡。同時(shí)，LPS刺激顯著增強(qiáng)了成纖維細(xì)胞的遷移能力，并誘導(dǎo)其釋放大量遷移體（migrasomes）。
進(jìn)一步研究表明，這些遷移體可攜帶mtDNA并被巨噬細(xì)胞攝取，從而誘導(dǎo)其表達(dá)α-SMA并啟動MMT過程。阻斷遷移體傳遞或抑制其形成均可顯著抑制MMT，提示遷移體在成纖維細(xì)胞-巨噬細(xì)胞間信號傳遞及纖維化進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
圖1 LPS促進(jìn)成纖維細(xì)胞源性遷移體釋放
為進(jìn)一步明確PGC-1α作為調(diào)控遷移體釋放和mtDNA外漏的關(guān)鍵因子。通過構(gòu)建過表達(dá)PGC-1α成纖維細(xì)胞穩(wěn)轉(zhuǎn)株進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)PGC-1α可顯著改善線粒體穩(wěn)態(tài)，減少胞質(zhì)mtDNA積聚與遷移體釋放，并降低遷移體被巨噬細(xì)胞攝取的水平，從而減少M(fèi)MT細(xì)胞比例，緩解SAPF的發(fā)生發(fā)展。
圖2 過表達(dá)PGC-1α抑制LPS誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞源性遷移體釋放
研究結(jié)論
綜上所述，該研究揭示了PGC-1α調(diào)控遷移體釋放并介導(dǎo)巨噬細(xì)胞–肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化（MMT）在膿毒癥相關(guān)性肺纖維化（SAPF）中的關(guān)鍵機(jī)制。
研究發(fā)現(xiàn)，激活PGC-1α可改善線粒體穩(wěn)態(tài)，抑制mtDNA遷移體釋放，減少M(fèi)MT發(fā)生，顯著緩解SAPF病理進(jìn)程。
該研究明確了遷移體在免疫細(xì)胞與間充質(zhì)細(xì)胞間通訊中的作用，并提出PGC-1α作為SAPF干預(yù)的潛在靶點(diǎn)。
吉滿助力
本研究中所構(gòu)建的PGC-1α穩(wěn)定過表達(dá)的成纖維細(xì)胞株及TSPAN4-mScarlet質(zhì)粒均由吉滿生物（Genomeditech）提供。
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