circRNAs（Circular RNAs，環(huán)形RNA分子）是一類不具有5' 末端帽子和3' 末端poly(A)尾巴、并以共價(jià)鍵形成環(huán)形結(jié)構(gòu)的非編碼RNA分子。大量存在于真核轉(zhuǎn)錄組中。大部分的環(huán)狀RNA是由外顯子序列構(gòu)成，在不同的物種中具有保守性，同時(shí)存在組織及不同發(fā)育階段的表達(dá)特異性。由于環(huán)狀RNA對核酸酶不敏感，所以比線性RNA更為穩(wěn)定，這使得環(huán)狀RNA在作為新型臨床診斷標(biāo)記物的開發(fā)應(yīng)用上具有明顯優(yōu)勢。此外，近期研究顯示，環(huán)狀RNA在不同物種中起到miRNA海綿的作用，稱之為競爭性內(nèi)源RNA（ceRNA），能競爭性結(jié)合miRNA，從而調(diào)控靶基因的表達(dá)。由此表明環(huán)狀RNA可能通過競爭性結(jié)合疾病相關(guān)的miRNA在疾病調(diào)控中發(fā)揮著非常重要的作用。
circRNA特征 (1)circRNA由特殊的可變剪切產(chǎn)生，大量存在于真核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，但少部分內(nèi)含子來源的circRNA則存在于核酸內(nèi)，具有一定的組織、時(shí)序和疾病特異性; (2)廣泛存在于人體細(xì)胞中，有時(shí)甚至超過它們線性異構(gòu)體的10倍之多; (3)與傳統(tǒng)的線型RNA不同，circRNA分子呈封閉環(huán)狀結(jié)構(gòu)，不易被核酸外切酶RNaseR降解，比線性RNA更穩(wěn)定; (4)具有高度保守性，部分具有快速的進(jìn)化性改變; (5)大多數(shù)來源于外顯子，少部分由內(nèi)含子直接環(huán)化形成; (6)可以翻譯成蛋白質(zhì)，但大部分是非編碼RNA 環(huán)狀RNA的主要類型： 1、Annot_exon:環(huán)狀RNA的breakpoint位于已知基因的一個(gè)外顯子的起始和另外一個(gè)外顯子的終止，其序列由breakpoint之間的外顯子的堿基構(gòu)成。 2、one_exon:環(huán)狀RNA位于已知基因的某一個(gè)外顯子內(nèi)，其序列由breakpoint之間的所有堿基構(gòu)成。 3、exon_intron:環(huán)狀RNA的breakpoint之間有已知基因的一個(gè)或多個(gè)完成外顯子但breakpoint不位于已知外顯子的起始或終止，其序列由上breakpoint起始位點(diǎn)到第一個(gè)外顯子起始位點(diǎn)、breakpoint之間的外顯子和最后一個(gè)外顯子到breakpoint終止位點(diǎn)的堿基構(gòu)成。 4、Intronic：環(huán)狀RNA位于已知基因的某一個(gè)內(nèi)含子內(nèi)，其序列由breakpoint之間的所有堿基構(gòu)成。 5、Antisense：環(huán)狀RNA位于已知基因的反義鏈，其序列由反義鏈上breakpoint之間的所有堿基構(gòu)成。 6、Intergenic：環(huán)狀RNA位于已知基因的之間，其序列由breakpoint之間的所有堿基構(gòu)成。 環(huán)狀RNA的形成機(jī)制 circRNA通過非經(jīng)典剪接方式進(jìn)行反向剪接形成。 一種模型認(rèn)為pre-RNA 的轉(zhuǎn)錄過程中由于RNA發(fā)生了部分折疊，拉近了原本非相鄰的外顯子，從而發(fā)生了外顯子跳躍( exon skipping ) ，使得被跨越的區(qū)域形成了環(huán)形RNA中間體，進(jìn)一步通過套索剪接形成由外顯子構(gòu)成的環(huán)形RNA分子。 另一種模型認(rèn)為，位于內(nèi)含子區(qū)域的反向互補(bǔ)序列導(dǎo)致了內(nèi)含子區(qū)域配對介導(dǎo)反向剪接從而形成環(huán)形RNA分子。 在接下來的步驟中, 這兩種模型的過程基本一致, 即:剪接體(splicesome)切除剩余內(nèi)含子和形成circRNA。 環(huán)狀RNA的生物功能 A、circRNA順式調(diào)控親本基因的表達(dá)。 一方面，circRNA可以與RNA結(jié)合蛋白相互結(jié)合影響親本基因mRNA的表達(dá)。 另一方面，環(huán)狀RNA形成過程中內(nèi)含子間競爭性互補(bǔ)配對可以與線性RNA之間達(dá)成一種平衡，影響mRNA的表達(dá)，甚至蛋白翻譯。 B、環(huán)狀RNA發(fā)揮競爭性內(nèi)源RNA——ceRNA的作用吸附microRNA 2013年，兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在nature雜志上發(fā)文報(bào)道，CDR1基因起源的環(huán)狀RNA（ciRS-7）可以結(jié)合吸附miR-7，從而降低miR-7的活性，間接上調(diào)miR-7相關(guān)靶基因的表達(dá)。由于環(huán)狀RNA的穩(wěn)定性，在機(jī)體內(nèi)潛在對microRNA的吸附能力要強(qiáng)于線性的mRNA和lncRNA C、作為疾病的生物標(biāo)注物？ 環(huán)狀RNA有較強(qiáng)的組織表達(dá)特異性，研究發(fā)現(xiàn)cANRIL 是一個(gè)從INK4A0ARF反義轉(zhuǎn)錄本，cANRIL的表達(dá)可能與INK4/ARF的轉(zhuǎn)錄和心血管硬化疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。另外，研究人員發(fā)現(xiàn)has_circ_002059在胃癌中表達(dá)下調(diào)，是一個(gè)潛在的胃癌診斷的biomarker。黃勝林團(tuán)隊(duì)對肝癌細(xì)胞外泌體circRNA測序發(fā)現(xiàn)，circRNA在外泌體中大量富集且于正常細(xì)胞相比差異很大，同時(shí)血清中腫瘤circRNAs的富集程度甚至與腫瘤的大小有關(guān)。表明環(huán)狀RNA是未來疾病診斷和治療的潛在靶點(diǎn)。
