靶點專欄
近年來，大麻素受體CB1與藥物發(fā)展的研究受到了國內(nèi)外科學(xué)家的關(guān)注。
斯坦福大學(xué)與圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員設(shè)計了一種新型化合物，有望用于慢性疼痛治療。該化合物靶向1型大麻素（CB1）受體——這些蛋白分布在全身細(xì)胞表面，能夠結(jié)合體內(nèi)自然產(chǎn)生或源自大麻等植物的化學(xué)成分。
文獻(xiàn)研究
在3月5日發(fā)表于《Nature》的論文中，研究團(tuán)隊展示了該化合物在小鼠模型中能有效緩解多種類型的疼痛，同時不會引發(fā)CB1受體常見的精神活性副作用，也不會導(dǎo)致耐受性形成。
項目研究
研究團(tuán)隊通過合理設(shè)計新一代CB1激動劑，以減少中樞副作用和耐受性，同時保持高效鎮(zhèn)痛作用。分子動力學(xué)模擬揭示了CB1受體中的隱性結(jié)合口袋，其中帶負(fù)電的D1632.50殘基可調(diào)控信號偏向性?；谶@一發(fā)現(xiàn)，研究人員在激動劑上引入正電荷官能團(tuán)，使其與該位點相互作用，從而優(yōu)化選擇性和療效。
研究結(jié)論
以高效SCRA MDMB-Fubinaca（FUB）為模板，研究團(tuán)隊設(shè)計了一系列新的CB1配體，其中領(lǐng)先化合物VIP36通過烷基鏈與末端胍基延伸至隱性口袋。實驗結(jié)果顯示，VIP36相較于FUB，顯著降低了β-arrestin-2信號激活，同時保持高親和力和G蛋白介導(dǎo)的效能。冷凍電鏡研究與構(gòu)效關(guān)系分析揭示了CB1受體此前未知的構(gòu)象狀態(tài)及其獨特的信號特性。
Cnr1過表達(dá)具有抗焦慮作用
VIP36在動物模型中展現(xiàn)出強效的外周CB1受體依賴性鎮(zhèn)痛作用，并且耐受性極低。常見的中樞CB1副作用（如體溫下降、僵直、鎮(zhèn)靜等）僅在鎮(zhèn)痛劑量的100倍時才明顯出現(xiàn)。這一研究不僅提供了有望安全有效治療慢性疼痛的新型CB1激動劑，也為解析大麻素受體的信號調(diào)控機制提供了強有力的工具，并可能推廣至其他G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）研究領(lǐng)域。
靶點概述
大麻素受體1（Cannabinoid receptor 1，CB1R或CB1、CNR1）是一種G蛋白偶聯(lián)的大麻素受體，在人類中由CNR1 基因編碼。并于1988年通過測定和表征被發(fā)現(xiàn)，并于1990年首次克隆。它是內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（ECS）的重要組成部分，屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族。
CNRl基因位于6q14-q15染色體，包含4個外顯子和3個內(nèi)含子，編碼的蛋白CB1R由473個氨基酸組成，N端117位氨基酸形成胞外區(qū)，C端401-473位氨基酸構(gòu)成胞內(nèi)區(qū)，中間有七次跨膜（圖1）。胞外區(qū)還含有七次跨膜形成的三個親水性結(jié)構(gòu)域：e1、e2及e3，其中e2被認(rèn)為是與大麻類物質(zhì)結(jié)合的功能域。大麻素類物質(zhì)作用于CNR1后，會激活多重細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，發(fā)揮各種生理和病理功能。
CNR1的結(jié)構(gòu)
CB1生物學(xué)特性
CB1廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（尤其是杏仁核、伏隔核等情緒與疼痛調(diào)控腦區(qū)）及外周組織，通過調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)釋放、代謝平衡、炎癥反應(yīng)等過程，參與食欲、疼痛感知、情緒調(diào)節(jié)、能量代謝等多種生理功能。
功能多樣性：CB1激活可影響多巴胺、GABA等神經(jīng)遞質(zhì)釋放，與肥胖、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、精神疾?。ㄈ缫钟簟⒔箲]）及疼痛管理密切相關(guān)。
結(jié)構(gòu)復(fù)雜性：CB1的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)具有偏向性，可通過G蛋白（Gi/o）或β-arrestin通路傳遞不同信號，這為開發(fā)選擇性藥物提供了理論依據(jù)。
臨床挑戰(zhàn)：早期藥物（如賽諾菲的Rimonabant）因穿透血腦屏障引發(fā)抑郁、自殺傾向等中樞副作用而退市，推動研究轉(zhuǎn)向外周選擇性或偏向性配體設(shè)計。
藥物研發(fā)進(jìn)展與突破
歷史教訓(xùn)與新一代策略
第一代藥物折戟：2006年上市的CB1拮抗劑Rimonabant雖展現(xiàn)減肥、降糖療效，但因中樞副作用于2008年撤市，導(dǎo)致CB1賽道一度沉寂。
外周選擇性設(shè)計：新一代藥物通過限制中樞滲透降低風(fēng)險。例如諾和諾德收購的INV-202（Monlunabant）針對外周CB1，用于糖尿病腎病，但I(xiàn)I期試驗未達(dá)主要終點；NIH開發(fā)的VIP36通過計算機建模優(yōu)化結(jié)合模式，在動物模型中實現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果且無中樞副作用。
結(jié)構(gòu)生物學(xué)驅(qū)動的精準(zhǔn)設(shè)計
信號通路偏向性調(diào)控：浙江大學(xué)團(tuán)隊解析了CB1與β-arrestin1的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，揭示配體側(cè)鏈靈活性與口袋深度差異可分別偏向G蛋白或β-arrestin通路，為設(shè)計抗抑郁、鎮(zhèn)痛藥物提供新思路。
多靶點協(xié)同機制：中科院團(tuán)隊闡明非諾貝特（降脂藥）通過激活CB1-Gq通路發(fā)揮抗抑郁作用，為老藥新用及雙靶點藥物開發(fā)奠定基礎(chǔ)。
新興適應(yīng)癥探索
代謝性疾病：CB1拮抗劑通過抑制食欲、改善胰島素敏感性成為減肥藥潛力靶點，如Skye Bioscience的Nimacimab單抗進(jìn)入II期臨床。
神經(jīng)精神疾病：星形膠質(zhì)細(xì)胞CB1被證實通過調(diào)節(jié)血腦屏障完整性影響應(yīng)激反應(yīng)，為抑郁癥治療提供新方向。
疼痛管理：NIH的VIP36在慢性疼痛模型中展現(xiàn)長效鎮(zhèn)痛效果，且耐受性優(yōu)于傳統(tǒng)阿片類藥物。
CB1靶點的復(fù)興標(biāo)志著GPCR藥物開發(fā)進(jìn)入“精準(zhǔn)調(diào)控時代”。隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計算藥理學(xué)與臨床轉(zhuǎn)化的深度融合，新一代偏向性配體及外周選擇性藥物有望突破歷史局限，在代謝疾病、神經(jīng)精神障礙及慢性疼痛領(lǐng)域開辟治療新范式。然而，如何平衡療效與安全性、挖掘未被滿足的臨床需求，仍是未來十年該領(lǐng)域的關(guān)鍵命題。
用心做好細(xì)胞，為更好的靶向藥
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產(chǎn)品列表
| 分類 | 產(chǎn)品編碼 | 產(chǎn)品名稱 |
| 細(xì)胞 | GM-C37720 | Tango-H_CB1-CHO-K1 Cell Line |
GM-C22609 | H_CB1 HEK-293 Cell Line | |
GM-C22608 | H_CB1 CHO-K1 Cell Line | |
抗體 | GM-47472AB | Anti-H_CB1 hIgG4 Antibody(Nimacimab) |
數(shù)據(jù)展示
GM-C37720：Tango-H_CB1-CHO-K1 Cell Line
使用(-)-CP 55,940藥物激活驗證結(jié)果
GM-C22609 ： H_CB1 HEK-293 Cell Line
使用Anti-H_CB1 hIgG4 Antibody(Nimacimab)抗體流式驗證結(jié)果
GM-C22608 ： H_CB1 CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_CB1 hIgG4 Antibody(Nimacimab)抗體流式驗證結(jié)果
聯(lián)系我們
吉滿生物專注為生物藥開發(fā)，提供高效的研發(fā)工具和解決方案。截止當(dāng)前已布局近400個熱門靶向藥靶點，超1000株現(xiàn)貨單克隆細(xì)胞系，涵蓋腫瘤相關(guān)抗原（TAA）、 免疫檢查點、Fc受體、細(xì)胞因子和激酶等熱門靶點類型。旨在助力、加速大分子早期研發(fā)，做到進(jìn)口細(xì)胞的國產(chǎn)替代。同時構(gòu)建了豐富的蛋白、抗體及試劑現(xiàn)貨產(chǎn)品庫。
