靶點專欄
白細胞介素-6，簡稱白介素-6（IL-6），是一種功能廣泛得多效性細胞炎癥因子，屬于白細胞介素家族中的重要成員，影響多種疾病的發(fā)病機制，包括自身免疫性疾病、慢性炎癥和癌癥。
IL-6是一個小分子糖蛋白，分子量為 19~28 kDa，由184個氨基酸形成四個α螺旋結(jié)構，通常以單體形式存在，它是由纖維母細胞、單核/巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、上皮細胞、角質(zhì)細胞，以及多種瘤細胞所產(chǎn)生。
IL-6基因位于人類染色體7p21，通常在受到感染、組織損傷或免疫信號激活時轉(zhuǎn)錄并表達。NF-kB和STAT3是調(diào)控其基因表達的關鍵轉(zhuǎn)錄因子，在炎癥和應激狀態(tài)下發(fā)揮作用。
IL-6與疾病
健康人血液中，IL-6的濃度非常低，約為1-5pg/mL。但炎癥狀態(tài)下，IL-6的濃度會急劇上升，如敗血癥患者中的濃度可達到μg/mL級別。一些自身免疫病如類風濕性關節(jié)炎（RA）、克羅恩病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等都有較高的IL-6濃度。
自身免疫性疾病
類風濕性關節(jié)炎（RA）
IL-6通過激活JAK/STAT和MAPK信號通路，促進關節(jié)滑膜炎癥和骨破壞，同時sIL-6R水平升高加劇反式信號傳導，導致慢性炎癥。
克羅恩病
IL-6異常表達導致腸道炎癥，招募免疫細胞并釋放炎癥介質(zhì)，加劇腸道損傷。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡
IL-6促進自身抗體產(chǎn)生，激活B細胞和T細胞，加重免疫紊亂和器官損傷。
其他慢性炎癥性疾病
如卡斯爾曼?。–astleman?。?、貝赫切特?。˙eh?et病）、系統(tǒng)性幼年特發(fā)性關節(jié)炎等。
腫瘤相關
血液系統(tǒng)腫瘤
·多發(fā)性骨髓瘤：IL-6促進漿細胞異常增殖，與晚期病情和預后相關
·淋巴瘤：IL-6通過旁分泌作用刺激腫瘤細胞生長，如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤
實體瘤
·卵巢癌：IL-6通過反式信號形成促癌微環(huán)境，抑制化療敏感性
·乳腺癌：IL-6促進癌細胞增殖、轉(zhuǎn)移，sIL-6R可作為預后標志物
·肝癌：HBV感染中IL-6促進肝癌進展，其水平與癌癥易感性相關
其他疾病
IL-6也與心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、病毒/細菌感染等相關。
信號通路的機制與調(diào)控
IL-6的信號傳導機制涉及其與受體（IL-6R）和共受體gp130的結(jié)合。
IL-6通過經(jīng)典信號傳導、反式信號傳導以及轉(zhuǎn)呈現(xiàn)等多種途徑激活細胞內(nèi)信號通路，以實現(xiàn)對細胞功能的調(diào)控。
IL-6R是一種80kDa的I型跨膜蛋白，有跨膜（mIL-6R）和可溶性（sIL-6R）兩種形式。
作用機制
IL-6信號轉(zhuǎn)導模式
經(jīng)典途徑-抗炎（圖A）
IL-6結(jié)合膜型IL-6R（mIL-6R）和gp130，激活JAK/STAT等通路，調(diào)控急性期反應、炎癥消退及穩(wěn)態(tài)功能。
反式信號轉(zhuǎn)導-促炎（圖B）
mIL-6R在細胞膜上被金屬蛋白酶如ADAM17截切，形成位于細胞質(zhì)中的片段，成為sIL-6R（可溶性白細胞介素-6受體）。IL-6與sIL-6R結(jié)合后激活膜gp130，擴大信號范圍，過度激活會導致慢性炎癥、自身免疫病及癌癥。
反式呈遞（圖C）
IL-6-mIL-6R復合物直接激活靶細胞gp130，促進致病性Th17反應。
下游信號通路
JAK/STAT3通路：STAT3磷酸化調(diào)控基因表達，影響細胞增殖、存活及免疫應答
SHP2-MAPK/NF-κB通路：激活促炎和促生存信號
YAP-NOTCH通路：參與組織再生和癌癥進展
調(diào)控機制
microRNAs對IL-6表達的調(diào)控
microRNAs可通過抑制或增強IL-6表達，影響癌癥細胞行為和腫瘤微環(huán)境，在多種癌癥中形成復雜的基因調(diào)控網(wǎng)絡，為癌癥治療提供潛在的治療靶點。
IL-6的負反饋調(diào)節(jié)機制
IL-6效應信號的激活還會引發(fā)負反饋調(diào)節(jié)。SOCS3和PIAS等負調(diào)控因子可維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。例如，STAT3激活會誘導SOCS3蛋白表達，結(jié)合gp130和JAKs的磷酸化結(jié)構域，使其降解，從而對IL-6信號進行負反饋調(diào)節(jié)。
生物學功能與臨床藥物
IL-6信號失調(diào)與慢性炎癥、自身免疫病及癌癥密切相關，持續(xù)激活促進腫瘤發(fā)生、免疫逃逸及轉(zhuǎn)移。靶向IL-6/IL-6R通路（如托珠單抗）或調(diào)控分子（如miRNA、SOCS3）成為潛在治療策略。
目前全球有4款藥物獲批上市，包括靶向IL-6R的托珠單抗（Tocilizumab）、Sarilumab、和薩特利珠單抗以及靶向IL-6的司妥昔單抗。其他在研的IL-6/6R拮抗劑已進入臨床或申報階段，包括優(yōu)時比的olokizumab、諾和諾德的ziltivekimab等已進入關鍵3期臨床，其中olokizumab用于治療RA疾病正在進行上市申請。
全球IL-6/IL-6R的藥物開發(fā)情況總結(jié)（部分）
IL-6作為關鍵的炎癥因子，在免疫調(diào)節(jié)、感染應答、自身免疫性疾病等多個生理和病理過程中發(fā)揮著核心作用。
近年來，隨著對IL-6信號通路，尤其是其經(jīng)典通路與反式通路（trans-signaling）機制的深入理解，靶向IL-6/IL-6R的拮抗劑已在類風濕關節(jié)炎、NMOSD等疾病中取得顯著療效。尤其是針對IL-6反式通路的抑制劑，被認為在控制慢性炎癥、腫瘤微環(huán)境調(diào)控以及多種自身免疫疾病中擁有更精準、更安全的治療潛力。
目前國內(nèi)外還有多家藥企布局在IL-6/IL-6R拮抗劑，開拓新的適應癥。未來，IL-6靶向治療不僅將在適應癥拓展上持續(xù)突破，也有望與其他免疫療法聯(lián)手，打開炎癥性疾病治療的新篇章。
用心做好細胞，為更好的靶向藥
吉滿生物根據(jù)市場需求和研究現(xiàn)狀，推出IL-6反式信號傳導報告基因檢測細胞系，充分滿足靶向IL-6不同方向的藥物研發(fā)需求，助力藥物臨床申報。（咨詢吉滿客服同微信：18916119826）
產(chǎn)品列表
| 分類 | 貨號 | 產(chǎn)品名稱 |
| 細胞 | GM-C39792 | GP130 Reporter 293 Cell Line |
| GM-C01951 | H_IL-6 Reporter 293 Cell Line |
數(shù)據(jù)展示
GM-C39792：GP130 Reporter 293 Cell Line
使用IL-6/IL-6R藥物激活驗證結(jié)果
聯(lián)系我們
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